恶性淋巴瘤的病因尚未完全明确，核心与遗传、感染、免疫及环境因素相关。遗传因素不可忽视，家族中有淋巴瘤或其他肿瘤病史的人，患病风险会轻度升高，部分与基因易感性相关。
感染是重要诱因，EB病毒感染与霍奇金淋巴瘤、部分非霍奇金淋巴瘤密切相关，此外幽门螺杆菌、乙肝病毒等感染也可能诱发该病。免疫功能异常是关键因素，长期服用免疫抑制剂、自身免疫性疾病患者，或因艾滋病等导致免疫力低下，会增加患病概率。
长期接触放射性物质、化学毒物，以及不良生活习惯如吸烟、酗酒、熬夜等，也可能诱发淋巴系统异常增生。多种因素共同作用，可能导致淋巴细胞恶变，引发恶性淋巴瘤。
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