骨癌的成因尚未完全明确，目前医学界认为是遗传、环境、骨骼疾病等多因素长期作用，导致骨骼细胞异常增殖失控所致。
遗传因素是重要诱因，部分骨癌（如骨肉瘤）有家族聚集倾向，若家族中存在骨癌患者或携带相关基因突变，患病风险会显著升高。环境因素也关键，长期接触放射性物质、化学致癌物（如苯、甲醛），或频繁接受放射治疗，可能损伤骨骼细胞DNA，诱发癌变。
此外，骨骼疾病或异常也会增加风险，如骨软骨瘤病、多发性骨软骨瘤等良性骨病，若长期未规范监测，可能发生恶变；而骨折后长期不愈、骨骼慢性炎症等，也可能刺激细胞异常增生，最终发展为骨癌。
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