肝癌（以原发性肝癌为主）的发生并非单一因素导致，而是多种风险因素长期作用、逐步损害肝脏的结果，核心诱因集中在肝脏慢性损伤与不良暴露上。
最关键的因素是病毒性肝炎感染，我国约80%的肝癌与乙肝病毒（HBV）慢性感染相关，丙肝病毒（HCV）感染也会通过长期破坏肝细胞，引发肝纤维化、肝硬化，最终诱发癌变。其次是肝硬化，无论由肝炎、酒精性肝病还是非酒精性脂肪肝发展而来，肝硬化患者肝癌发病风险都会大幅升高。
此外，黄曲霉素污染是明确的致癌因素，长期食用被黄曲霉素污染的霉变花生、玉米等食物，毒素会持续损伤肝细胞DNA，诱发突变；长期大量饮酒会导致酒精性肝病，加速肝脏病变；肥胖、糖尿病引发的非酒精性脂肪肝，也已成为近年肝癌的重要诱因。
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