皮肤癌的发病是多种因素共同作用的结果。首要因素是紫外线过度照射，尤其是中波紫外线(UVB)和长波紫外线(UVA)，它们能损伤皮肤细胞 DNA，导致基因突变，破坏皮肤的正常修复机制，长期暴露在强烈阳光下，如户外工作者、经常日光浴人群，患皮肤癌风险显著增加。
化学物质接触也不容忽视，沥青、焦油、砷化物等具有致癌性，长期接触会不断刺激皮肤，改变细胞结构，引发癌变。此外，免疫系统功能缺陷者，如艾滋病患者、器官移植后服用免疫抑制剂人群，因机体无法有效识别和清除异常细胞，皮肤癌发病率明显高于常人。遗传因素在皮肤癌发病中也起到一定作用，家族中有皮肤癌病史，或携带特定基因突变(如着色性干皮病基因)的人群，更容易患上皮肤癌。皮肤慢性炎症、烧伤疤痕反复破溃等，同样会增加皮肤癌的发生几率。
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