直肠癌的成因复杂，是遗传与环境因素共同作用的结果。遗传因素占据重要地位，家族中若有人患遗传性非息肉病性结直肠癌、家族性腺瘤性息肉病，其他成员患直肠癌的风险会显著升高。
不良生活方式也是直肠癌的重要诱因。长期高脂、低纤维饮食，会减少肠道蠕动，使粪便中的有害物质在肠道停留时间延长，刺激肠黏膜;吸烟、酗酒等习惯，会增加肠道细胞癌变风险。此外，长期久坐、缺乏运动，导致肠道蠕动减缓，也不利于肠道健康。
某些肠道疾病若未及时治疗，也可能发展为直肠癌。溃疡性结肠炎、克罗恩病等炎症性肠病，会使肠道黏膜反复受损、修复，增加细胞突变概率;肠道息肉尤其是腺瘤性息肉，若不及时切除，随着时间推移也有癌变可能。
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