直肠癌的发病是多因素共同作用的结果。遗传因素在其中扮演重要角色，家族中有直系亲属患直肠癌，或存在遗传性非息肉病性结直肠癌、家族性腺瘤性息肉病等遗传疾病，其发病风险会显著升高。
不良生活方式也与直肠癌发病密切相关。长期高脂肪、低纤维饮食，会改变肠道菌群结构，增加肠道致癌物的产生;久坐少动、运动量不足，使肠道蠕动减缓，有害物质在肠道内停留时间延长;吸烟、酗酒等习惯，也会对肠道黏膜造成损伤。此外，肠道慢性炎症，如溃疡性结肠炎、克罗恩病，若长期反复发作，炎症刺激会导致肠黏膜细胞异常增生，进而引发癌变。同时，肠道息肉尤其是腺瘤性息肉，若未及时处理，随着时间推移，也可能恶变为直肠癌。
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