直肠癌的发病是多种因素相互作用的结果。饮食方面，长期摄入高脂肪、高蛋白、低膳食纤维的食物，会改变肠道菌群结构，促使有害代谢物产生，刺激肠黏膜，增加直肠癌风险;过量食用加工肉类，其中的亚硝酸盐等致癌物，也与直肠癌发病密切相关。
生活方式上，久坐不动、缺乏运动，会使肠道蠕动减慢，有害物质在肠道停留时间延长;长期吸烟、酗酒，香烟中的尼古丁和酒精等物质，会损害肠道细胞 DNA。此外，遗传因素不可忽视，约 20% 的直肠癌患者有家族遗传史，携带特定基因突变，如 APC、KRAS 等，会显著提高患病几率。炎症性肠病，如溃疡性结肠炎、克罗恩病，若长期不愈，也会引发肠黏膜反复炎症，逐渐发展为癌前病变，最终恶化为直肠癌。
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