直肠癌的发病与多种因素相关。不良生活习惯首当其冲，长期高脂、高蛋白、低纤维饮食，肠道蠕动减缓，有害物质在肠道内停留时间延长，增加了对肠黏膜的刺激与损伤，提升患癌风险。缺乏运动，身体代谢减缓，也不利于肠道健康。
遗传因素同样关键，约 15% 的直肠癌患者有家族遗传史。若家族中有直系亲属患结直肠癌，自身发病几率会显著上升，如遗传性非息肉病性结直肠癌、家族性腺瘤性息肉病等遗传性疾病，易引发直肠癌。
肠道疾病也是重要诱因。溃疡性结肠炎、克罗恩病等炎症性肠病，长期炎症刺激肠黏膜，使其反复受损、修复，在这过程中细胞易发生癌变。此外，大肠腺瘤，尤其是直径较大、绒毛状腺瘤，癌变可能性较高，若不及时处理，可能发展为直肠癌。
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